Домперидон

Применение домперидона во время лактации

Домперидон – центральный блокатор дофаминовых рецепторов. Показания для применения: диспепсия, тошнота и рвота различного происхождения (функционального, органического, инфекционного, вызванные радиотерапией и лекарственной терапией)[1]. В настоящее время домперидон зарегистрирован только как прокинетик и антиэметик, нет одобренного показания для его использования во время лактации[9].

В инcтрукции по медицинскому применению препарата Мотилиум в разделе о применении во время лактации указано:

У женщин концентрация домперидона в грудном молоке составляет от 10 до 50% от соответствующей концентрации в плазме и не превышает 10 нг/мл. Общее количество домперидона, экскретируемого в грудное молоко – менее 7 мкг в день при применении максимально допустимых доз домперидона. Неизвестно, оказывает ли этот уровень отрицательное воздействие на новорожденных. В связи с этим при применении Мотилиума в период лактации следует прекратить грудное вскармливание[1]. 

Из-за высокой молекулярной массой (около 426), небольшой доступности лекарства в свободном (несвязанном) виде и длительным периодом полувыведения, небольшие количества домперидона экскретируются с грудным молоком. Вероятно, экскреция ограничена экстенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень[2].

Домперидон применяется для стимуляции продукции грудного молока из-за его активности в повышении уровня пролактина[2]. В 1985 году в двойном слепом исследовании изучали эффекты домперидона на индукцию лактогенеза у 8 рожениц с историей нарушенного лактогенеза (синтез молока) (с нарушенным лактогенезом в анамнезе) (группа А) и индукции галактопоэза (поддержание секреции молока) у 9 рожениц, у которых в течение 2 недель после родоразрешения была выявлена недостаточная лактация (группа В). Лечение плацебо было проведено у 7 и 8 рожениц с теми же характеристиками, что и группа А и В, соответственно. Уровни пролактина в плазме были исследованы в исходном состоянии и после кормления грудью со 2 до 5 суток у рожениц в группе А и на протяжении 10 дней группы В. В обеих группах женщины, принимавшие домперидон, всегда демонстрировало значимое повышение увеличение уровней пролактина и количества молока относительно исходного состояния по сравнению с группой пролактина (р <0,01).  Не было замечено побочных явлений у женщин и детей испытуемой или контрольной группы[3].

В 2001 году было проведено рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, целью которого было исследовать эффективность домперидона в увеличении продукции молока у матерей недоношенных новорожденных. В ходе исследования 20 пациентам случайным образом назначили домперидон (10 мг 3 раза в день) или плацебо в течение 7 дней.  Ежедневно измерялся объем молока. Уровни домперидона измерялся в отобранных случайным образом образцах молока и сыворотки на 5 день исследования. Уровни пролактина в сыворотке матери измерялись до начала исследования, на 5 день и на 10 день (спустя 3 суток после приема последней дозы лекарства). Данные от 16 пациенток были доступны для анализа (7 в группе домперидона и 9 в группе плацебо). Средний гестационный возраст к моменту родоразрешения был 29,1 недели в обеих группах. После сбора через механический молокоотсос, молоко вводилось детям через назогастральный зонд. Средняя суточная продукция молока у группы, получавшей домперидон, была существенно выше (112,8 мл), чем у контрольной группы (48,2 мл). По сравнению с исходным уровнем, среднее повышение суточной продукции молока было значительно выше в группе домперидона (49,5 vs 8,0 мл). Сыворотка матери и образцы молока для проведения анализа наличия лекарства в них брались на 5-й день. Средний коэффициент молоко:плазма был 0,4. Исследователи установили, что количество лекарства, проглатываемого ребенком, было 0,2 мкг/кг/сут, клинически незначимое количество. Никаких неблагоприятных побочных реакций у детей не наблюдалось[2,4].

В 2004 г. FDA США выпустило предупреждение о том, что женщины не должны применять домперидон для увеличения продукции молока. В нем говорилось, что «хотя домперидон одобрен в некоторых странах для лечения определенных нарушений со стороны ЖКТ, он не одобрен ни в одной стране, в том числе США, для улучшения продукции молока у кормящих женщин и не одобрен в США для любых показаний. Агентство обеспокоено потенциальными рисками для публичного здоровья, связанными с домперидоном. Было несколько опубликованных сообщений и исследований случаев сердечных аритмий, остановки сердца и внезапных смертей у пациентов, получавших внутривенные формы домперидона.  Из-за возможных серьезных неблагоприятных побочных реакций FDA рекомендует не использовать домперидон кормящими женщинам для повышения продукции молока» [6].  Шефер с соавторами пишет, что выдвигаемый в США аргумент против применения домперидона (риск остановки сердца) относится к случаям лечения пациенток очень высокими дозами препарата, вводимыми внутривенно, и не следует экстраполировать эти данные на ситуацию, когда используют обычную пероральную терапию [15].

При пероральном пути введения домперидон обладает низкой абсолютной биодоступностью (приблизительно 15%), что обусловлено экстенсивным первичным метаболизмом в стенке кишечника и печени (т.е. в при пероральном приеме домперидона его содержание в крови значительно ниже, чем при внутривенном введении). Домперидон на 91-93% связывается с белками плазмы (активность вещества обуславливается его свободной, несвязанной фракцией)[1]. Все это обуславливает низкую относительную дозу домперидона, получаемого с грудным молоком [15]. Образцы женского молока содержали домперидон в количестве 0,28 и 2,6 нг/мл, когда лекарство назначалось в дозе 30 мг/сут [8,9] и 0,49 нг/мл после назначения дозы 60 мг/день [9], наводя на мысль, что вскармливаемый ребенок будет получать дозу менее 0,1% от дозы матери [10].

Есть сообщения о связи перорального приема домперидона младенцами с изменениями интервала QT[11,12]. Так, в 2005 г. описан случай удлинения интервала QT после орального приема домперидона четырехмесячным ребенком, который нормализовался после прекращения приема препарата [11]. Во Франции в 2008 году было проведено исследование, целью которого было выявление, есть ли взаимосвязь перорального приема домперидона с удлинением интервала QT и желудочковой аритмией и определение факторов риска, которые могут вызвать эти эффекты. В исследовании принимали участие 31 новорожденных или младенцев, разбитых в 3 группы согласно их гестационному возрасту. Оральный домперидон был связан с удлинением интервала QT, за исключением детей с гестационным возрастом менее 32 недель аменореи (Р<0,005).  Среднее удлинение QT составляло 14 милисекунд. При однофакторном анализе удлинение интервала QT после перорального приема домперидона удлинение QT коррелировало с гестационным возрастом, весом при рождении и повышенным сывороточным калием. При многофакторном анализе, после корректировки на гестационный возраст, единственным фактором, независимо связанный с удлинением интервала QT, был уровень калия в сыворотке. Т.е. это исследование показало значимую связь между приемом домперидона внутрь и удлинением QT. Были определены 2 фактора риска: более взрослый гестационный возраст и уровень калия в сыворотке на верхней границы нормы. Рекомендуется измерять интервал QT до и после назначения терапии домперидоном[12]. Проспективное исследование, проведенное в Турции в 2010 г. с участием 40 недоношенных новорожденных не выявило различий в длительности интервала QT непосредственно перед назначением, на 3, 7 и 14 дни после начала терапии. Исследователи пришли к заключению, что осторожное назначение домперидона в умеренных дозах не приводит к аритмиям или дефектам проводимости у недоношенных детей, однако для более точных рекомендаций относительно безопасности использования домперидона у новорожденных необходимы дальнейшие исследования[14].

Литературный обзор, проведенный итальянскими учеными с целью определения риска возникновения желудочковых аритмий, внезапной сердечной смертью, синдрома длинного QT и пируэтной тахикардии после назначения домперидона. В сумме выявлено 14 случаев кардиотоксичности (12 случаев после назначения домперидона внутривенно, 2 после назначения внутрь). Исследование типа случай-контроль, проведенное на базе данных наблюдений общей практики выявлило OR 3,8 (95% Cl: 1,5-9,7) для внезапной сердечной смерти после воздействия домперидона. Надо учитывать риск QT-синдрома у людей, использующих домперидон и избегать его назначения у пациентов, принимающих ингибиторы CYP3A4 и лекарств, удлиняющих интервал QT[13].

Двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование, проведенное в Австралии в 2008 г изучало дозозависимые эффекты домперидона при использовании его для улучшения продукции молока матерями недоношенных детей и измерить количество домперидона, которому подвергались вскармливаемые дети. Целью исследования было изучить, может ли повышение дозы домперидона с 30 до 60 мг/сут увеличить дальнейшую продукцию молока у матерей недоношенных детей и получить дополнительные данные о концентрации домперидона в молоке и таким образом полностью оценить его безопасность для вскармливаемого недоношенного ребенка. В исследовании участвовали 7 женщин. Одна из них (получала домперидон в дозе 60 мг/сут) выбыла из исследования на ранней стадии исследования из-за выраженных спастических болей в животе.  Нежелательные побочные реакции, о которых сообщали матери – сухость во рту, головные боли, спастические боли в животе (от легких до умеренной силы), наблюдавшиеся при приеме обеих доз домперидона, были более характерны при приеме дозы 60 мг/сут. Однако, у одной из женщин, которая начала принимать домперидон в дозе 60 мг/сут в первой фазе исследования, выбыла из исследования спустя 3 суток из-за сильных болей в животе. Приверженность к назначенной терапии была очень хорошей у 6 участниц, которые завершили обе фазы испытания с разными дозами. У четырех из 6 матерей прием обеих доз домперидона привело к увеличению продукции молока. Две другие женщины не ответили на прием любых из двух доз домперидона. Авторы предполагают, что при отсутствии ответа на дозу домперидона 30 мг/сут очень мал шанс, что повышение дозы будет успешным. Поскольку у всех матерей наблюдалась хорошая приверженность к назначенной терапии, плохая приверженность не является объяснением отсутствия ответа у этих двух матерей. Среднее количество молока и после приема дозы 30 мг (Р=0,0217) и после дозы 60 мг (Р=0,0047) было значимо больше (215% и 367% соответственно), по сравнению с периодом до приема домперидона. Однако повышение суточной дозы с 30 мг до 60 мг могут не только привести к увеличение количества молока, но и повышению частоты побочных эффектов.  Измеренные концентрации домперидона в молоке в равновесном состоянии были очень низкие. Средняя концентрация при дозе 30 мг/сут [0,28 мкг/л (0,24,  0,43); n=30 проб от 6 матерей] была значимо ниже (Mann–Whitney U = 256, P = 0.007), чем при приеме дозы 60 мг/сут [0,49 мкг/л (0,33, 0,72); n=28 проб от 5 матерей]. Прием домперидона в обоих режимах дозирования приводит к значимому повышению сывороточного уровня пролактина как у ответивших, так и у не ответивших на терапию женщин. Средняя абсолютная и относительная младенческие дозы колебались от 0,04 до 0,07 мкг/кг/сут и от 0,012 до 0,009%, соответственно, при приеме 30 мг и 60 мг. Авторы пришли к выводам, что прием матерью домперидона для стимуляции лактации не несет значимый риск для вскармливаемого ребенка. Также авторы исследования предполагают, что опасения FDA относительно побочных реакций при приеме домперидона для стимуляции лактации и моторики ЖКТ очень преувеличены. Исключением являются пациенты с уже удлиненным интервалом QT, когда лекарство может быть противопоказано. Дополнительной мерой предосторожности при применении домперидона во время лактации может быть предварительное измерение интервала QT при проведении ЭКГ матери. В отношении безопасности детей, очень низкие концентрации домперидона, которые описывались в этом и предыдущих исследованиях, и очень малые абсолютные и относительные младенческие дозы четко демонстрируют, что безопасность для вскармливаемых детей также не является проблемой [9].

В 2010 г. итальянскими учеными был осуществлен обзор литературы, целью которого был анализ наиболее широко используемых средств, стимулирующих лактацию. Каждое лекарство было оценено с точки зрения его механизма действия, проникновения в грудное молоко, дозами, эффективностью и потенциальными побочными эффектами у матери и ребенка. Поиск осуществлялся по базе данных Pubmed и ограничивался статьями на английском и итальянском языках и исследованиями на людях. Данные об эффективности – те же исследования, что представлены выше. Побочные эффекты для матерей и детей: Не было замечено неблагоприятных побочных реакций у детей, матери которых принимали домперидон. Матери с болезнями сердца должны избегать использования этого лекарства из-за потенциальной аритмии. Домперидон меньше проникает через ГЭБ, чем метоклопрамид из-за меньшей растворимости, большей молекулярной массы и более сильного связывания с белками плазмы. Эти химические свойства сокращают неблагоприятные экстрапирамидные эффекты, представляя домперидон хорошей альтернативой метоклопрамиду в качестве средства, стимулирующего лактацию. Меньше случаев дистонии было зафиксировано для домперидона по сравнению с метоклопрамидом. Наиболее распространенные побочные явления для матерей включают сухость во рту, сыпь на коже, зуд, головную боль и желудочнокишечные расстройства.  В 2001 году Американская академия педиатрии включила домперидон в список лекарств, совместимых с кормлением грудью[7]. Авторы обзора рассматривают домперидон как лекарство первого выбора для стимуляции лактации из-за его доказанной эффективности, отсутствия побочных эффектов у детей и редких побочных явлений у матерей [7].

Мы наблюдали 1 случай применения домперидона для стимуляции лактации матерью 28 лет (ребенку 2 мес) в дозе 30 мг/сут в течение 7 дней (с перерывом на третьи сутки, после 6 таблеток). Мать отмечала сухость во рту, которая появилась после 1 таблетки, была более выражена в ночные часы (днем, для стимуляции лактации, она выпивала по 3-4 литра жидкости и сухости не замечала). Прошла через сутки после окончания курса. На третьи сутки приема, после приема 4 таблеток, мать отмечала сонливость у ребенка. Ребенок спал, постоянно посасывая грудь, и докорма не требовал. Проспал со второй половины дня до 5.30 утра. Это насторожило мать и на следующий день домперидон она не принимала утром и днем (к моменту перерыва – приняла 6 таблеток по 10 мг), решилась возобновить вечером. При возобновлении приема, после 3 таблеток, ребенок снова много спал (14 ч подряд), докорм не просил. Но, поскольку в этот раз он спал более беспокойно, мать решилась продолжить прием домперидона. Последующие дни к ребенку вернулось привычное поведение. Мать прекратила прием препарата в связи с тем, что не заметила увеличения объема молока. Есть сомнения, что сон ребенка обусловлен НПР препарата. Возможно, это связано с сытостью ребенка из-за увеличения лактации, которую мама не заметила из-за того, что ребенок сосал грудь непрерывно и «приливов» молока в груди она не ощущала (подтверждение этого предположения – то, что в эти дни ребенок не просил докорма, что свидетельствует о его сытости).

1. Инструкция по медицинскому применению препарата Мотилиум
2. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffee S.J. Drugs in pregnancy and lactation. Eight edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. p. 567-568.
3.  Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1985 May;19(5):281-7. Domperidone in defective and insufficient lactation.Petraglia F, De Leo V, Sardelli S, Pieroni ML, D'Antona N, Genazzani AR.  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3894101
4. Copyright © 2001 Canadian Medical Association or its licensors Effect of domperidone on milk production in mothers of premature newborns: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial Orlando Silva,^* David C. Knoppert,^† Michelle M. Angelini,^‡ and Penelope A. Forret^‡ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC80627/?tool=pubmed
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3246777/?tool=pubmed Breastfeeding Self-Efficacy and the Use of Prescription Medication: A Pilot Study. Obstet Gynecol Int. 2012; 2012: 562704.
6. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm173886.htm FDA Talk Paper: FDA Warns Against Women Using Unapproved Drug, Domperidone, to Increase Milk Production. June 7, 2004
7. http://ejournals.library.ualberta.ca/index.php/JPPS/article/view/6663/7429 Safety and Efficacy of Galactogogues: Substances that Induce, Maintain and Increase Breast Milk Production. Antonio Alberto Zuppa, Paola Sindico, Claudia Orchi, Chiara Carducci, Valentina Cardiello, Costantino Romagnoli, Piero Catenazzi. Италия, 2010
8. Hofmeyr GJ et al: Domperidone: secretion in breast milk and effect on puerperal prolactin levels. Br J Obstet Gynaecol 92:141-4, 1985.
9. Wan EW, Davey K, Page-Sharp M et al. Dose-effect study of domperidone as a galactagogue in preterm mothers with insufficient milk supply, and its transfer into milk. Br J Clin Pharmacol. 2008;66:283-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2492930/
10. Статья Motilium из Reprotox
11. Rocha CM, Barbosa MM: QT interval prolongation associated with the oral use of domperidone in an infant. Pediatr Cardiol 2005;26:720-3.
12. Djeddi D, Kongolo G, Lefaix C, Mounard J, L k A: Effect of domperidone on QT interval in neonates. J Pediatr. 2008 Nov;153(5):663-6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Djeddi%20D%2C%20Kongolo%20G%2C%20Lefaix%20C%2C%20Mounard%20J
13. Curr Drug Saf. 2010 Jul 2;5(3):257-62. Domperidone and long QT syndrome. Rossi M, Giorgi G. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20394569
14. Effect of domperidone on the QTc interval in premature infants. J Perinatol. 2010 Jan;30(1):50-3. Epub 2009 Jul 23. Günlemez A, Babaoğlu A, Arisoy AE, Türker G, Gökalp AS. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19626027
15. Лекарственная терапия в период беременности и лактации/ К.Шефер, Х.Шпильманн, К. Феттер; пер. с нем.; под ред. Б.К.Романова - М.: Логосфера, 2010. С. 594