Результаты нового исследования о безопасности антибиотиков у беременных

In utero exposure to antibiotics and risk of congenital malformations: a population-based study Per Damkier, MD PhD; Louise M. S. Brønniche, MPharm; Johan F. B. Korch-Frandsen, MD; Anne Broe, MD, PhD

Am J Obstet Gynecol. 2019 Dec;221(6):648.e1-648.e15.

Применение лекарственных препаратов во время беременности создают сложности как для врача, так и для пациента.  Риск развития побочных эффектов для еще не родившегося ребенка, особенно пороков развития и выкидышей, определяется путем консультирования и принятия решения несколькими специалистами.  Рекомендация назначения лекарственного препарата в случае превышения пользы над потенциальными рисками, является банальным утверждением, а не полезным клиническим советом.

Антибиотики - одни из наиболее часто назначаемых препаратов во время беременности и частота применения данных препаратов растет во всем мире. Несмотря на то, что большинство пенициллинов считается безопасными для беременных, данные о рисках развития пороков среди других часто назначаемых препаратов требуют дальнейшего изучения.  Данные относительно Эритромицина достаточно противоречивы, описана возможность увеличения риска развития пороков сердечно-сосудистой системы. Количество данных по безопасности пивмециллинама, некоторых макролидов и цефалоспоринов недостаточно для принятия клинических решений.

Для количественной оценки риска врожденных пороков развития, связанных с внутриутробным воздействием антибиотиков в первом триместре беременности, авторы провели популяционное фармакоэпидемиологическое когортное исследование с использованием комплексных и валидизированных регистров датской системы здравоохранения.

 Материалы и методы:

 В исследование были включены все новорожденные Дании в период с 1 января 2000 года до 31 декабря 2015 года. Данные были предоставлены датским регистром рождаемости и датским национальным регистром пациентов, и включали следующие параметры: со стороны матери - гестационный возраст, время приема лекарственного препарата во время беременности, индекс массы тела до беременности, курение, и исход беременности; со стороны плода - данные по врожденным порокам развития и некоторые другие сведения.  В исследование были включены беременные женщины, получавшие антимикробные препараты в первом триместре беременности. Все беременные были разделены на 3 группы: 1) получавшая антибактериальные препараты, за исключением пенициллинов   2) получавшая, антибиотики группы пенициллинов (Ампициллин, Пивампициллинам, Бензилпенициллин, Фенокисметилпенициллин) и 3) группа, не получавшая антибактериальные препараты. Изучаемые пороки развития, также были классифицированы на три группы: 1) пороки, без синдромов и генетических аномалий; 2) врожденные пороки развития и 3) пороки сердечно-сосудистой системы.

Статистический анализ:

 Для всех изучаемых случаев был проведен описательный анализ, а также были рассчитаны соотношения шансов и доверительные интервалы.

 Результаты:

В общей сложности было проанализировано 963,969 исходов одноплодных беременностей. Финальная когорта включала 82,318 женщин, получавших антибактериальные препараты, за исключением 4 препаратов из группы пенициллинов, указанных выше. 48,765 женщин, получивших любой из указанных пенициллинов. 801,648 – не получавших антибиотики. Также в исследование были включены 7531 женщин, получавших более чем один антибактериальный препарат. Проведённое в ходе исследования изучение дополнительных демографических и социологических особенностей, позволяет предположить, что наличие заболеваний органов дыхания у беременной женщины, часто ассоциировано с развитием инфекций верхних дыхательных путей, что требует назначения системных антибактериальных препаратов.

Перечень наиболее часто назначаемых препаратов выглядел следующим образом: доксициклин, амоксициллин, пивмециллинам, диклоксациллин, сульфаметизол, эритромицин, рокситромицин, азитромицин и нитрофурантоин.  Отмечались следующие тенденции в применении антибактериальных препаратов: увеличение частоты назначения пивмециллинама (препаратов группы пенициллинов) с 2004 года, и снижение частоты назначения сульфаметизола (сульфаниламидных препаратов) с 2006 года. Указанные изменения совпадают с изменениями в национальных и международных рекомендациях по лечению инфекций мочевыводящего тракта.

При сравнении групп получавшей антибактериальные препараты и групп получавшей только пенициллины, не было отмечено увеличения частоты развития изучаемых аномалий. В сравнении с группой, не получавшей антибиотики, отмечалось некоторое увеличение риска развития врожденных пороков и пороков сердечно-сосудистой системы для следующих препаратов: пивмециллинама, сульфаметизола, азитромицина.

Макролиды:  

Среди представителей данной группы препаратов наиболее часто назначаются эритромицин, рокситромицин и азитромицин. Данные о безопасности применения эритромицина весьма противоречивы. В более ранних работах предполагалось увеличение риска развития пороков сердечно-сосудистой системы при использовании его во время беременности. Другие исследования не смогли продемонстрировать указанную взаимосвязь.  Как известно, отсутствуют адекватные и хорошо изученные данные у беременных женщин, результаты же, полученные на животных, не всегда совпадают с ответом репродуктивной системы человека. В настоящем исследовании, включавшем 5500 беременных женщин, получавших эритромицин в первом триместре, не было обнаружено увеличения риска развития врожденных пороков и специфических аномалий сердечно-сосудистой системы. Так же не выявлено увеличения риска развития пороков при применении рокситромицина в первом триместре беременности среди 3027 женщин. Данные 5037 беременных женщин, получавших азитромицин в первом триместре, также подтверждают существующие представления о безопасности данного препарата и минимальном риске увеличения мальформаций. Несмотря на то, что авторы обнаружили незначительное увеличение риска развития пороков сердечно-сосудистой системы относительно группы, не получавшей антибиотики, они сделали вывод о том, что это лишь подтверждает существующую неточность в группах сравнения.

Пенициллины широкого спектра действия:

Результаты настоящего исследования подтверждают представление относительно безопасности пенициллинов (диклоксациллина, амоксициллина и пивмециллинама). Результаты применения амоксициллина более чем у 6500 беременных женщин в первом триместре позволяют считать применения данного препарата безопасным. Опыт применения пивмециллинама у более чем 36000 беременных на ранних сроках гестации для лечения инфекций мочевыводящей системы, позволяет сделать вывод о возможности уверенного использования данного препарата во время беременности.  При сравнении с группой, не получавшей антибиотики, было обнаружено незначительное увеличение риска развития врожденных пороков и сердечных аномалий, авторы предполагают, что данные результаты обусловлены неточностью, связанной с показаниями для назначения данных препаратов.

Ципрофлоксацин:

Авторы представили результаты наблюдений более чем 1100 младенцев, получавших ципрофлоксацин в первом триместре беременности. Полученные данные не отмечают клинически значимого увеличения риска развития врожденных пороков, однако, точность оценки пороков сердца была невысокой.

Как известно, хинолоны обладают высоким сродством к соединительной ткани, включая костную и хрящевую. Существуют опасения, что применения данных препаратов во время беременности, они вызывают нарушения развития скелетно-мышечной системы. Эпидемиологические данные не подтверждают этого, однако, на сегодняшний день нет достаточных данных чтобы сделать уверенные выводы. Недавние исследования применения ципрофлоксацина у 608 беременных женщин не отмечают увеличения риска. По результатам наблюдательного исследования, о котором сообщает тератологическое агентство, отмечается незначительное увеличение риска врожденных пороков развития в сравнении с группой, получавшей не тератогенные препараты.

Нитрофурантоин:

Авторы данного исследования не обнаружили увеличения риска развития врожденных пороков у 3076 новорожденных, матери, которых получали данный препарат во время беременности. Сообщения о негативном влиянии нитрофурантоина на развитие плода основаны на противоречивых данных.  Некоторые работы типа «случай –контроль» сообщают о взаимосвязи с развитием редких и специфических мальформаций. В одном таком исследовании сообщалось о увеличении риска развития анофтальмии или микрофтальмии, гипоплазии левых отделов сердца, дефектов межпредсердной перегородки, и дефектов развития верхней губы и неба.  Применение нитрофурантоина, в сравнении с группой применения пенициллинов, было ассоциировано с наличием ротовых расщелин у плода. В других работах была обнаружена взаимосвязь между приемом матерью нитрофунтоина и сердечно-сосудистыми пороками у младенца, но это могло быть обусловлено течением основного заболевания. Более крупные когортные исследования не подтверждают достоверность взаимосвязи.

Сульфаниламиды:

Авторы, настоящего исследования не отмечают увеличения риска врожденных пороков среди 22684 новорожденных в сравнении с группой, получавшей антибиотики группы пенициллинов. В группе сравнения, не получавшей антибиотики, отмечается незначительное увеличение риска врожденных пороков и аномалий сердца. Авторы, также объясняют данный факт наличием существующих неточностей. Недавние данные от 2016 года сообщают об отсутствии взаимосвязи применения триметоприма/сульфаметоксазола и увеличении риска органоспецифических пороков развития, включая аномалии сердечно-сосудистой системы, сравнивая с группой, принимавшей антибиотики из группы пенициллинов или цефалоспоринов, или с группой, не получавшей никакой антибактериальной терапии. Общепопуляционные риски врожденных пороков не сообщались.

Доксициклин:

Данные о применении доксициклина у 1100 беременных женщин в первом триместре не отмечают увеличения риска развития врожденных пороков, однако, точность определения пороков сердца является невысокой. Обзор 2016 года включает данные примерно 2000 новорожденных и соответствуют выше указанным выводам.

Резюме:

Как известно, пенициллины являются самыми безопасными антибактериальными препаратами, относительно возможного влияния на развитие внутриутробных пороков. В данном исследовании изучалась безопасность применения других антибактериальных препаратов.

Полученные результаты говорят об отсутствии увеличения риска развития врождённых пороков, при использовании в первом триместре 10 наиболее часто используемых антибактериальных препаратов (доксициклин, амоксициллин, пивмециллинам, диклоксациллин, сульфаметизол, эритромицин, рокситромицин, азитромицин и нитрофурантоин).  По данным сравнения с группой, не получавшей антибиотики, отмечается некоторое увеличение риска развития врожденных пороков для пивметициллинама и сульфаниламидов, а также увеличение риска аномалий сердечно-сосудистой системы для пивмециллинама, сульфаниламидов и азитромицина. Авторы, предполагают, что наличие увеличения рисков связано с имеющимися неточностями/погрешностями и делают вывод о безопасности применения данных препаратов во время беременности, в том числе и на ранних сроках.  Кроме, того исследователи заявляют о необходимости внесения полученных данных в инструкции к лекарственным средствам.

В будущем необходимо проведение дополнительных исследований, направленных на более точные изучения взаимосвязи применения определенного антибактериального препарата и риска развития врожденных пороков.

Автор перевода врач-клинический фармаколог Коростелева Майя