Тошнота беременных - можно ли применять ондансетрон?

Применение Ондансентрона во время беременности и риск развития врожденных пороков развития. Систематический обзор и мета-анализ.

Use of Ondansetron during Pregnancy and the Risk of Major Congenital Malformations: A Systematic Review and Meta-analysis

Авторы: Yusuf Cem Kaplan, Jonathan Luke Richardson, Elif Keskin-Arslan, Hilal Erol-Coskun, Debra Kennedy

Тошнота и рвота встречается примерно у 70% беременных женщин. Симптомы появляются рано в первом триместре, достигая своего пика к 8-12 неделям, и заканчивающиеся у большинства женщин к 16 неделям гестации. Данные симптомы существенно влияют на качество жизни, социальную активность и работоспособность.

Ондансетрон - высокоселективный антагонист 5НТ3 серотониновых рецепторов, изначально применялся для лечения тошноты у пациентов, находящихся на химиотерапии. В текущих зарубежных рекомендациях по лечению тошноты и рвоты беременных рассматривают применение данного препарата в случае, когда витамин В6, метоклопрамид, доксиламин, дифенгидрамин (димедрол) и их комбинации не справляются с купированием симптомов.  Однако, данные о безопасности применения ондансетрона во время беременности противоречивы.  В связи с тем, что периоды раннего токсикоза беременных и органогенеза частично совпадают во времени, а также с возрастающей частотой применения ондасетрона «off-label», важно изучать безопасность применения данного препарата во время беременности. Целью авторов было оценить возможность повышения частоты возникновения врожденных пороков развития. Вторичной целью являлся анализ пороков развития по подгруппам: пороки сердца, расщелины лица и изолированные расщелины неба, пороки мочеполовой системы и гипоспадии.

Были использованы следующие базы данных: PubMed/MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials and Reprotox databases начиная с 21 сентября 2016года. 7 когортных исследований и 2 случай-контроля были выбраны подходящими для данного мета-анализа.

 Мета-анализ частоты развития больших и органоспецифических аномалий развития среди плодов, матери которых получали ондансетрон и контрольной группы.

Врожденные пороки развития: Анализ 3,914 детей в группе ондансетрона и 1,563,139 здоровых младенцев контрольной группы не выявили значительного увеличения частоты врожденных пороков развития среди младенцев, чьи матери применяли ондансетрон во время беременности.

Пороки сердца: Не выявлено значительного увеличения риска развития пороков сердца среди младенцев, матери которых получали ондансентрон.

Лицевые расщелины: Также не обнаружено значительного увеличения частоты развития данной аномалии.

Изолированные расщелины неба: результаты получены по данным двух исследований случай-контроль. Когортные исследования не сообщают о конкретном числе младенцев с расщелиной неба. Van Bennekom и соавторы сообщают о повышении риска, однако развитие изолированной расщелины неба не имели существенной связи с применением ондансетрона во время беременности.

Так же не выявлено значительного увеличения риска развития пороков мочеполовой системы, гипоспадии среди здоровых и получавших ондансетрон младенцев.

Мета-анализ частоты развития больших и изолированных аномалий развития среди младенцев в группе ондансетрона и среди второй контрольной группы, (матери, которых испытывали тошноту или рвоту и могли применять другие не тератогенные противорвотные препараты (disease-matched controls)).

Было проанализировано 2 исследования, подходящих по критериям. По изучаемым данным невозможно было оценить риски лицевых расщелин, в связи с отсутствием сообщений о таковых.  Не выявлено существенного увеличения частоты конкретной аномалии. Более высокий общий риск с одновременно широким доверительным интервалом (без статистической достоверности) был обнаружен для пороков мочеполовой системы, в частности для гипоспадии.

Авторы напоминают нам наиболее чувствительные периоды для развития определенных пороков:

Формирование сердца – наиболее чувствительный период с середины 3 по 6 неделю;

Формирование неба – наиболее критический период с 6 по 9 неделю, 8-12 недели по данным других исследований. Заячья губа – 5-7 недели.

Формирование мочеполовой системы с 3 по 34 недели, не обнаружено критических периодов развития.

Формирование наружных половых органов – наиболее чувствительный период с середины 7 недели до конца 9 недели. Критический период для гипоспадии с 10 по 16 недели.                                                 

К дополнению настоящего мета-анализа были обнаружены результаты лабораторных исследований на эмбрионах крыс, где было отмечено дозо-зависимое снижение ЧСС  эмбрионов,  а с увеличением доз возникновение желудочковых аритмий, т. о. применение ондансетрона предположительно может влиять на  нарушения сердечного ритма. Однако, полученные данные требуют эпидемиологического наблюдения.

Не вошли в мета-анализ данные двух работ, первая из которых учитывала результаты анализа обезличенной базы данных медицинской страховой организации с 2000 по 2014 года и включающий 860 тысяч пар мать и дитя среди которых 76 330 пар мать и дитя, применявших ондансетрон в первом триместре.  Не было выявлено статистически значимого повышения риска развития лицевых расщелин или изолированных расщелин. Полученные результаты остались на пограничном уровне статистической значимости для пороков перегородок сердца в целом и дефектов межжелудочковой перегородки в частности. Так же были выявлены связи с развитием диафрагмальной грыжи, расщелин гортани, краниосиностоза, мочевыделительной системы.

Вторая работа, не вошедшая в мета-анализ, использовала данные социальной страховой программы США Medicaid с 2000 по 2013 года и включала более 1,8 млн пар мать и дитя, среди которых были 88 тысяч пар, принимавших ондансетрон в первом триместре. Полученные результаты не обнаружили статистически значимого увеличения риска развития врожденных пороков, общих пороков сердца или изолированных пороков сердца. Отмечено небольшое, но статистически значимое повышение риска развития расщелин неба, пороков развития уха и дыхательной системы. Исследование ограничено своим ретроспективным характером, однако имеет преимущества в используемой статистической методике Propencity Score Matching, которая позволяет учесть сопутствующие факторы, потенциально влияющие на результат.

Полученные данные противоречивы и требуют дополнительного изучения и наблюдения.  В связи с этим ондансетрон в настоящее время не должен использоваться как препарат первой линии для лечения тошноты и рвоты беременных в первом триместре/периоде органогенеза, пока не будет доступно больше данных о безопасности применения данного препарата.