О фавипиравире при беременности и лактации, и его влиянии на мужскую фертильность

Фавипиравир – противовирусное средство (ингибирует фермент, который отвечает за размножение вирусов – гриппа и коронавируса (SARS-CoV2). В организм он поступает в неактивной форме, внутри клеток видоизменяется и становится активным. Таблетка всасывается практически полностью (97,6%). Связь с белками 54%. В плазме крови содержание препарата снижается вдвое за 5 часов. Метаболизируется с помощью альдегидоксидазы и ксантиноксидазы с формированием неактивного метаболита, который выводится почками. При приеме высоких доз, а также при приеме длительное время активность альдегидоксидазы необратимо ингибируется, и концентрация препарата в организме увеличивается.

Клинические исследования

Степень изученности фавипиравира при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) довольно скромна. Опубликованы результаты нескольких малочисленных исследований. В исследовании Yohei Doi с соавторами из Японии 89 пациентов получили фавипиравир на ранних или более поздних стадиях инфекции. Фавипиравир не улучшал время до прекращения выделения вируса по результатам пцр. В исследовании Faryal Khamis из Омана 44 пациента с COVID-19 получили фавипиравир, и 45 – гидроксихлорохин. Разницы в исследуемых группах обнаружено не было. В исследовании 3й фазы Udwadia с соавторами из Индии 75 пациентов получили фавипиравир, и 75 составили группу контроля. Фавипиравир не влиял на исчезновение вируса, и имелась лишь пограничная тенденция к более короткому течению заболевания. В то же время, разница в частоте побочных эффектов была.  Их испытали 36% пациентов по сравнению с 8% группы контроля. Исследователи из Египта (Dabbous с соавт) изучали 48 пациентов, получивших фавипиравир, в сравнении с 48 пациентами, получившими хлорохин, не получив различий в исходах. Исследователи из Ирана (Solaymani-Dodaran с соавт.) сравнили 193 пациента, получивших фавипиравир и 187 пациентов, получивших лопинавир/ритонавир. Различий в эффективности не обнаружили. Единственное отечественное исследование, в котором фавипиравир получили 112 амбулаторных пациентов с легким или умеренно тяжелым течением заболевания, а группу контроля составили 56 пациентов, получавших умифеновир с назальным интерфероном или гидроксихлорохин, показало, что в группе фавипиравира клиническое улучшение происходило на 4 дня быстрее, чем в группе контроля, имелась тенденция к более быстрой элиминации вируса из организма. Частота нежелательных реакций значимо не изменялась. 

Побочные эффекты фавипиравира включают в себя повышение ферментов печени (АЛТ, АСТ, ЩФ), тошноту, диарею, повышение уровня мочевой кислоты, снижение числа клеток крови (нейтропения, лейкопения).

Влияние на фертильность

В открытом доступе обнаружена англоязычная версия регистрационного обзора фавипиравира, где приведены подробные результаты доклинических исследований. Согласно этим результатам известно, что фавипиравир проникает через плаценту во все периоды беременности в несколько меньшем количестве, чем содержится в крови у матери. В исследованиях влияния на фертильность у крыс было обнаружено снижение мужской и женской фертильности (способность к зачатию). В дозах выше 30 мг/кг/сутки (эквивалент 5 мг/кг/сутки у человека) обнаруживали снижение подвижности сперматозоидов, а в дозах вдвое больших – их морфологические изменения. В дозах выше 100 мг/кг/сутки (16 мг/кг/сутки у человека) значимо снижалась и женская, и мужская фертильность. У самцов крыс в дозе 60 мг/кг/сутки (10 мг/кг/сутки для человека) наблюдалась необратимая дегенерация сперматоцитов и семенных канальцев. Однако, в последующих исследованиях было выяснено, что токсическому воздействию на яички более подвержены грызуны, у обезьян в дозах 150 мг/кг/сутки токсического воздействия на яички отмечено не было (50 мг/кг/сутки для человека).

Влияние фавипиравира на плод

При воздействии на беременных самок в дозе 10 мг/кг/сутки (1,6 мг/кг/сутки у человека) наблюдали снижение массы тела плодов. Аномалии развития отмечали у мышей в дозах 300 мг/кг/сутки и выше (2,5 мг/кг/сутки для человека), у крыс – в дозах 60 мг/кг/сутки (10 мг/кг/сутки для человека) и выше.

У кроликов тератогенный эффект реализовывался в дозах 600 мг/кг/сутки (200 мг/кг/сутки для человека, у обезьян – в дозе 200 мг/кг/сутки (70 мг/кг/сутки для человека). В частности, обнаруживались лицевые расщелины, полигидрамнион, отеки внутренних органов.  

Рекомендованные для лечения COVID-19 дозы фавипиравира у человека составляют в первые сутки 3600 мг для лиц весом 75 кг и больше, далее – 1600 мг в сутки до 10 дней. Это соответствует приблизительно 50 мг/кг и 20 мг/кг в сутки соответственно. Соответственно, в этих дозах можно ожидать снижения фертильности (мужской и женской), возможно увеличение риска тератогенности. Однако, поскольку чувствительность крыс и обезьян отличалась в исследованиях, необратимого воздействия на яички, вероятно, не ожидается, и, возможно, тератогенный эффект также не будет слишком значимым. Хотим обратить ваше внимание, что доза для людей весом ниже 75 кг одна и та же, соответственно, чем меньше вес (особенно у молодых женщин репродуктивного возраста), тем больше вероятность воздействия на ее репродуктивную систему и на плод в случае беременности.

Применение фавипиравира при грудном вскармливании

В исследовании у лактирующих крыс было обнаружено, что фавипиравир проникает в грудное молоко, и обнаруживается там в высоких концентрациях через час после приема.

Учитывая короткий период полувыведения, длительного ограничение кормления грудью, вероятно, не требуется. Учитывая низкую общую токсичность для человека при сохранении грудного вскармливания следует наблюдать за общим поведением ребенка, в частности, за состоянием его питания, т.к. частыми эффектами являются тошнота и диарея.

Официальные рекомендации и предостережения

В сентябре 2020 г. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) было распространено письмо ООО «Технология лекарств» с предостережениями о безопасности фавипиравира, где было указано о возможности ранней гибели эмбриона и тератогенного эффекта при приеме фавипиравира. Обозначен запрет на грудное вскармливание 7 дней после окончания приема, воздержание от беременности 3 месяца после приема последней дозы, не рекомендуется вступать в половые отношения с беременными и кормящими женщинами мужчинам, принимающим фавипиравир, а также избегать орального секса. Рекомендовано не начинать прием фавипиравира до проведения теста на беременность ультрачувствительным методом.

Экспертное мнение

От себя мы хотели бы сказать, что имеющиеся данные говорят о традиционной для тератогенного эффекта дозозависимости. Это значит, что в ничтожных концентрациях, с которыми может столкнуться беременная или кормящая в случае полового акта с мужчиной, принимающим фавипиравир, риски воздействия на плод или ребенка еще более ничтожны, и эта мера представляется избыточной. Также как и воздержание от беременности на 3 месяца, т.к. заявленный период полувыведения препарата говорит о том, что полностью он исчезнет из организма уже через 25 часов. Мы не знаем периода полувыведения и тератогенности метаболитов, однако, учитывая то, что они выводятся почками и являются гидрофильными, длительное удержание их в организме также не ожидается. Соответственно, при планировании беременности на фоне приема фавипиравира можно ожидать скорее неудачной попытки в виду возможного негативного влияния на фертильность, но не тератогенного эффекта.

С другой стороны, учитывая не описанные у человека риски наряду с отсутствием убедительных данных об эффективности препарата, следует обсудить с врачом целесообразность его применения в случае решения вопроса о беременности или кормления грудью. При приеме женщиной репродуктивного возраста необходимо проводить тест на беременность.

Ссылки на литературу

1. Furuta Y, Komeno T, Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(7):449-463. doi: 10.2183/pjab.93.027. PMID: 28769016; PMCID: PMC5713175.
2. Delang L, Abdelnabi R, Neyts J. Favipiravir as a potential countermeasure against neglected and emerging RNA viruses. Antiviral Res. 2018 May;153:85-94. doi: 10.1016/j.antiviral.2018.03.003. Epub 2018 Mar 7. PMID: 29524445.
3. Doi Y, Hibino M, Hase R, Yamamoto M, Kasamatsu Y, Hirose M, Mutoh Y, Homma Y, Terada M, Ogawa T, Kashizaki F, Yokoyama T, Koba H, Kasahara H, Yokota K, Kato H, Yoshida J, Kita T, Kato Y, Kamio T, Kodama N, Uchida Y, Ikeda N, Shinoda M, Nakagawa A, Nakatsumi H, Horiguchi T, Iwata M, Matsuyama A, Banno S, Koseki T, Teramachi M, Miyata M, Tajima S, Maeki T, Nakayama E, Taniguchi S, Lim CK, Saijo M, Imai T, Yoshida H, Kabata D, Shintani A, Yuzawa Y, Kondo M. A Prospective, Randomized, Open-Label Trial of Early versus Late Favipiravir Therapy in Hospitalized Patients with COVID-19. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Nov 17;64(12):e01897-20. doi: 10.1128/AAC.01897-20. PMID: 32958718; PMCID: PMC7674035.
4. Khamis F, Al Naabi H, Al Lawati A, Ambusaidi Z, Al Sharji M, Al Barwani U, Pandak N, Al Balushi Z, Al Bahrani M, Al Salmi I, Al-Zakwani I. Randomized controlled open label trial on the use of favipiravir combined with inhaled interferon beta-1b in hospitalized patients with moderate to severe COVID-19 pneumonia. Int J Infect Dis. 2021 Jan;102:538-543. doi: 10.1016/j.ijid.2020.11.008. Epub 2020 Nov 9. PMID: 33181328; PMCID: PMC7833906.
5. Udwadia ZF, Singh P, Barkate H, Patil S, Rangwala S, Pendse A, Kadam J, Wu W, Caracta CF, Tandon M. Efficacy and safety of favipiravir, an oral RNA-dependent RNA polymerase inhibitor, in mild-to-moderate COVID-19: A randomized, comparative, open-label, multicenter, phase 3 clinical trial. Int J Infect Dis. 2021 Feb;103:62-71. doi: 10.1016/j.ijid.2020.11.142. Epub 2020 Nov 16. PMID: 33212256; PMCID: PMC7668212.
6. Dabbous HM, Abd-Elsalam S, El-Sayed MH, Sherief AF, Ebeid FFS, El Ghafar MSA, Soliman S, Elbahnasawy M, Badawi R, Tageldin MA. Efficacy of favipiravir in COVID-19 treatment: a multi-center randomized study. Arch Virol. 2021 Mar;166(3):949-954. doi: 10.1007/s00705-021-04956-9. Epub 2021 Jan 25. PMID: 33492523; PMCID: PMC7829645.
7. Solaymani-Dodaran M, Ghanei M, Bagheri M, Qazvini A, Vahedi E, Hassan Saadat S, Amin Setarehdan S, Ansarifar A, Biganeh H, Mohazzab A, Khalili D, Hosein Ghazale A, Reza Heidari M, Taheri A, Khoramdad M, Mahdi Asadi M, Nazemieh M, Varshochi M, Abbasian S, Bakhtiari A, Mosaed R, Hosseini-Shokouh SJ, Shahrokhi M, Yassin Z, Ali Zohal M, Qaraati M, Rastgoo N, Sami R, Javad Eslami M, Asghari A, Namazi M, Ziaie S, Jafari-Moghaddam R, Kalantari S, Memarian M, Khodadadi J, Hossein Afshari M, Momen-Heravi M, Behzadseresht N, Reza Mobayen A, Mozafari A, Movasaghi F, Haddadzadeh Shoushtari M, Moazen J. Safety and efficacy of Favipiravir in moderate to severe SARS-CoV-2 pneumonia. Int Immunopharmacol. 2021 Jun;95:107522. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107522. Epub 2021 Mar 11. PMID: 33735712; PMCID: PMC7951885.
8. Руженцова Т.А., Чухляев П.В., Хавкина Д.А., Гарбузов А.А., Плоскирева А.А., Осешнюк Р.А., Солуянова Т.Н., Шестакова И.В., Вафин А.Ю., Дмитрикова Е.П., Мустафаев Д.М., Домостроева Т.Н., Отпущенникова М.В., Покровский К.А., Русанова М.Г., Быстрицкий Д.А., Маркова Т.Н., Каплун Е.А., Петина Д.В., Костина Н.Е., Лесина В.С., Щербак С.Г., Агафьина А.С., Брук, Ю.Ф., Бронов О.Ю., Шульц Е.И., Красавина Э.Н., Самсонов М.Ю., Зинченко А.В., Никольская М.В., Разживина В.А., Филон О.В. Эффективность и безопасность применения фавипиравира в комплексной терапии COVID-19 легкого и среднетяжелого течения // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 4. С. 00–00. DOI: 10.33029/2305-3496-2020-9-4. 

Мы можем предоставить вам упоминавшиеся в тексте основные документы по запросу.

Также мы поможем в решении вопроса о наличии/отсутствии риска после приема фавипиравира в зависимости от доз и срока, и будем признательны, если вы сообщите нам, если принимали этот препарат во время беременности или кормления грудью.